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近两年来，抗新冠病毒口服药物开始进入收获期。11月4日，美国制药公司默克宣布，其小分子药物Molnupiravir已获英国食品药品监督管理局批准上市，成为世界上第一种被批准用于治疗成人轻度至中度新冠肺炎感染的口服药物。
仅仅一天后，美国辉瑞制药就披露了新冠状病毒口服药物Paxlovid的临床试验结果，在出现症状的早期服用，该药物可以降低新冠状病毒患者89%的住院或死亡风险，消息一出，市场上新冠状病毒疫苗、中和抗体、检测相关板块的股票应声下跌。
辉瑞新冠口服药试验结果公布后，一位药物研发领域的科学家在科学网站上写道:在抗击新冠状病毒的道路上，又出现了一个转折点——我们已经有了疫苗，现在我们有了早期可以服用的药物。想想有多少传染病能有这么多武器！
新冠状动脉治疗新利器
经过近两年的新冠大流行，医生们发现，他们手中的武器仍然不多：治疗新冠的药物要么不直接对付新冠病毒，说不清楚疗效；要么需要注射给药，只能在医疗机构使用。但绝大多数不需要住院的轻中症感染者，没有方便、便宜、易得的口服药物。
《自然》杂志写道，起初，这方面的探索主要集中在现有的老药上，最有效的是地塞米松。这将使用呼吸机的重症患者的死亡风险降低了三分之一。地塞米松是一种旨在抑制疾病最严重人群过度炎症反应的类固醇药物。它没有被批准用于新冠肺炎，但它被广泛用于治疗疾病最严重的新冠肺炎患者。
纽兰生物创始人王浩然曾在国际制药公司诺华担任科学家。他告诉《中国新闻周刊》，地塞米松、羟氯喹、法莫替丁等许多老药新用已被证明具有一定的作用，也用于临床治疗。但只对部分患者有较好的疗效，因毒性大或机制不清，不能算特效药。
还有一些制药公司和研究团队盘点他们库存中可能对新冠病毒有用的化合物。虽然这些化合物不是为新冠病毒设计的，但至少在机制上可以说是有道理的。到目前为止，只有吉利德的瑞德西韦在美国FDA批准的这些药物中需要注射。在三期临床试验中，研究人员发现，与安慰剂相比，瑞德西韦可以将住院患者的整体恢复时间缩短5天。
目前，美国约有一半的新冠肺炎住院患者接受瑞德西韦治疗。然而，一些医生说，无论患者是否接受治疗，他们在临床上往往恢复缓慢。
很快，医生的工具箱里就会有两种专门为新冠肺炎开发的药物:橙色的Molnupiravir，印有COVID-19字样的红黑色Paxlovid，两者都是胶囊，在适应症和疗程上非常相似。
十月一日，默克宣布，其口服抗新冠病毒药物Molnupiravir(中文译名莫努匹韦)三期临床试验中期数据乐观。该试验包括775名受试者，其入组条件包括轻度至中度新冠肺炎肺炎患者。入组时症状发作不超过5天，至少伴有一个与疾病结局不佳相关的风险因素，如年龄、肥胖、糖尿病、心脏病等。
中期结果表明，莫努匹韦将住院或死亡风险降低50%。在随机分组后的第29天，莫努匹韦治疗患者的住院死亡7.3%(28/385)，安慰剂组为14.1%(53/377)。在随访的28天内，莫努匹韦治疗组没有死亡报告，安慰剂组报告了8例死亡。
Molnupiravir这个名字是以‘雷神之锤’Mjollnir命名的。这种药物是对抗新冠病毒的锤子，无论新冠病毒进化成什么样的变种。默克全球R&D主管这样介绍。这种化合物是一种核苷类似物，其作用机理是与病毒的RNA聚合酶结合，在合成的RNA分子中引入错误的核苷酸，导致病毒因过多的RNA错误而死亡。
默克根据独立数据监控委员会的建议和与FDA的沟通结果，提前终止了三期研究，并计划尽快向FDA提交紧急使用授权(EUA)申请，并尽快向世界其他国家的监管机构提交上市申请。英国已经成为第一个批准该药物上市的国家，面对60岁以上老年人或至少一个高危人群，如肥胖或心脏病。
就在莫努匹韦在英国批准上市的第二天，辉瑞传出另一个抗新冠口服药的好消息，更加令人惊喜。其公布的Paxlovid的II/III期临床中期试验结果，出现症状3天内就服药的高危成年新冠感染者，该药物可以将其住院或病死的风险降低89%。“这绝对是针对新冠的一个非常好的药物，是真正的特效药。
具体来说，出现症状3天内口服Paxlovid药物的患者中，28天观察期内，0.8%（3/389）住院，无死亡；安慰剂组为7.0%（27/385）住院或死亡，其中7例死亡。在出现症状5天内口服Paxlovid的患者中，1%（6/607）住院，无死亡；安慰剂组为6.7%（41/612）住院或死亡，其中10例死亡。
该临床试验原计划招募3000名患者，但同样由于中期的积极结果，在和FDA沟通后停止招募及进一步试验。目前，辉瑞正在向FDA申请紧急使用授权。与此同时，美国政府已经预购了辉瑞新药100多万剂，英国和澳大利亚表示已经和辉瑞达成供应协议，分别是50万剂与10万剂。
辉瑞的Paxlovid是一个组合药：小分子PF-07321332（以下简称“332”）与抗HIV药物利托那韦，后者的目的是减缓 “332”在体内的代谢或分解，以使其在体内保持较高的浓度来对抗病毒。治疗过程为，一次吃两片“332”加一片利托那韦，每天吃两次，连续五天。
与莫努匹韦相比，Paxlovid可以被称为第一款真正意义上针对新冠的特效药，因为前者更像是一款广谱的病毒RNA转录酶抑制剂，而PF-07321332则是专门为新冠研发的，它的作用机理是阻断新冠病毒复制所需的主要蛋白酶“3CL”的活性。
虽然没有在同一个临床试验中进行头对头比较，但临床结果很难不给人留下一个印象：辉瑞的Paxlovid看起来更有效，效果已达到或超过中和抗体。王浩然说，莫努匹韦药效虽然相对要差一点，但是它具有更便宜、易合成、抗病毒更广谱、不易产生耐药性等优点。
不过，清华药学院院长、全球健康药物研发中心主任丁胜提醒，对于莫努匹韦，还有一点要注意，因为其作用机理本身，它存在诱导人体细胞突变的风险。尽管目前在默克的试验中还没有观察到该现象，而且一个疗程是服药5天，风险要低一些，但它的确是一个还未被彻底了解的风险。
一场暗中较劲的口服药竞赛
看到辉瑞新冠特效药的初步结果以后，有朋友问王浩然，研发中的新冠中和抗体还有没有必要继续吗？王浩然的意见是，有辉瑞和默克的珠玉在前，类似机制的口服抗病毒药物以及新冠中和抗体，其实都可以暂停了。
实际上，一场关于新冠口服药的研发竞赛一直在低调进行，在其大放异彩之前并未引起人们的关注。今年4月，英国政府成立了一个“抗病毒任务组”，目标是今年至少开发出两种抗病毒药物，人们新冠检测呈阳性之后，可以在家里服用。
同时，美国政府也已投资30亿美元，以加快发现、开发和制造抗新冠病毒的药物。这项名为“大流行抗病毒计划”的项目，还打算为其他有可能引发大流行的病毒研发抗病毒药物。
至少包括美国生物技术公司Enanta和Pardes Biosciences、日本的盐野义公司以及诺华制药均表示，它们正在开发针对新冠病毒的口服抗病毒药物，但它进展远远落后于制药巨头默克和辉瑞。
FDA此前批准了一些专门对付新冠病毒的药物，主要是三款新冠中和抗体。去年，特朗普感染新冠病毒在沃尔特·里德军事医疗中心接受治疗时，其治疗方案便是再生元公司的中和抗体。这些中和抗体在早期新冠患者中效果良好，在试验中能将住院或死亡的风险降低70%左右，该数据好于莫努匹韦。
但是，接受中和抗体治疗需要静脉注射，限制其大规模使用的更主要原因是价格非常昂贵。王浩然粗略估算，一剂中和抗体剂量平均在1000微克左右，特朗普打了8克，也就是8000微克，他早期使用新冠中和抗体治疗的成本可能高达上30万美元以上。现在因为量产，中和抗体平均每剂价格降到约2000美元左右。
相比之下，口服药价格要便宜得多。有医药财经类媒体写道，莫努匹韦每个疗程定价约为705美元，虽然与其他小分子药物相比，这个价格并不便宜，随着未来仿制药大范围铺开，这款药物的降价空间还很大。
中和抗体还有一个劣势，因其针对的是病毒的S蛋白突变，很可能很快出现耐药性，或在抗体使用剂量不够的情况下，诱发出由药物选择出的新的抗性突变株。相比之下，两款新冠口服药则有明显优势，就是更广谱且不惧变异病毒。因为病毒主蛋白酶的进化非常保守，突变的概率要比外面的棘突S蛋白小得多，所以作用于病毒蛋白酶的Paxlovid并不在乎病毒如何突变；而莫努匹韦作用在新冠病毒基因的复制过程中，S蛋白的突变点位变异也并不会对其产生影响。
默克在一份声明中表示，预计到今年年底将生产1000万个莫努匹韦疗程，2022年将至少生产2000万个疗程。此外，默克已与印度仿制药制造商签订了莫努匹韦的非独家自愿许可协议，以加快在100多个低收入和中等收入国家的可及性。
美国将于11月30日举行会议，审查莫努匹韦的安全性和有效性数据，并投票决定是否授权其上市，一旦获批，美国政府已经以大约12亿美元的价格预先购买了170万个疗程的莫努匹韦，相当于每个疗程大约700美元。此外，与默克达成购买该药物协议的国家至少包括澳大利亚、新加坡和韩国。
非一日之功
就像疫苗的研发一样，同为冠状病毒的SARS与MERS疫情结束之后，人们对于冠状病毒的兴趣便大大减弱，药企和科学家转向了治疗癌症、类风湿性关节炎和肝炎等疾病的药物研发，因为它们更有利可图。一篇发表在顶尖医学期刊《柳叶刀》上的文章指出，2000～2017 年，全球用于冠状病毒相关研究的资金投入为5亿美元，占同期传染病总支出的0.5%。
王浩然告诉《中国新闻周刊》，因为发达国家感染性疾病的治疗需求在下降，全世界对抗感染领域药物的研发投入是逐年递减的，除了吉列德，大型药企在该领域没有花费太大精力，而他从诺华离职后不久，该公司也砍掉了抗感染部门。“在新冠流行之前，制药界大企业根本就不把病毒放在眼里”。
现在看来，在这场寻找新冠特效药的竞赛中，跑得最快的机构，都得益于其长期的积累与投入。
莫努匹韦由位于美国亚特兰大的埃默里大学下属非营利组织DRIVE推动研发。“核苷类药物很难做，埃默里大学在这方面本身有长期的积累。”清华药学院院长丁胜表示。今天，在美国，超过90%的艾滋病毒感染者，至少服用过一种由埃默里大学科学家研发出来的核苷逆转录酶抑制剂类抗HIV药物。
病毒学家和化学家乔治·佩特在业界联合发明了一些治疗艾滋病和乙肝的抗病毒药物后，于2013年加入DRIVE，次年，他与同事便开始着手一项与国防有关的项目，目的是找到一种可以对付委内瑞拉马脑炎病毒的化合物。
该研究团队希望找到的化合物，可以对所有的冠状病毒都有效。几经筛选和改造之后，便找到了化合物EIDD-2801，也就是如今的Molnupiravir。在对抗埃博拉病毒、基孔肯雅热和流感病毒的测试中，“雷神之锤”都把它们击倒了。
去年3月，该研究团队发现，新冠病毒同样在莫努匹韦的“射程范围”之内。同月，美国Ridgeback生物疗法公司与埃默里达成合作，默克又在去年5月与Ridgeback达成合作，共同推动莫努匹韦的临床开发。
辉瑞Paxlovid的成分PF-07321332的早期化学骨架也是在SARS期间立项开发的，当时其抑毒能力很好，但水溶性、吸收性不好，只能通过静脉注射给药，后来随着SARS消失而停止了研发。
在过去一年半左右的时间里，辉瑞投入了大量的资源，把这个药从注射剂做成口服制剂，且特异性很强，只需要非常少的剂量就可以达到抑制新冠“3CL”主蛋白酶活性的目标。他研究了该药物的临床前的数据，从细胞层面药效学到动物试验的毒理学等各个环节，“做得非常漂亮，是一个教科书级别的药物开发流程。”
资深药物研发人员德瑞克·洛夫感慨，在新冠病毒出现不到两年的时间里，人类有了全新的、针对它的定制药物。这样的速度纪录，想要打破它非常困难，他说，辉瑞在抗病毒蛋白酶领域有悠久的历史，专业知识的积累使其有一个高起点。而根据参与该药物研发的科学家所述，研发过程还利用到了人工智能（AI），在使用AI对其进行优化之后，才获得了可以口服的PF-07321332，并将生物利用率从1.4%提高到了50%。
